Al posto del traditore Caracciolo, il feudo di Melfi fu assegnato per un breve periodo a Gluglielmo d’Orange e poi, nel 1531, all’ammiraglio genovese Andrea Doria, che aveva finanziato e concesso l’uso della sua flotta all’imperatore Carlo V durante la guerra contro i francesi.

Prima come governatori e poi come semplici agenti, i delegati dei principi Doria si alternarono nel castello per oltre quattro secoli, fino agli anni ’60 del novecento, quando lo stesso fu ceduto allo Stato che vi realizzò il Museo Nazionale del Melfese.

Il primo governatore, Marco Antonio del Carretto, aprì l’ingresso del castello verso la città, realizzando un ponte sul fossato, come ricorda la lapide sul portone dedicata a sua figlia Zenobia e al marito Andrea Doria, figlio adottivo dell’omonimo ammiraglio genovese.

Il palazzo centrale divenne sede degli appartamenti, arricchito di arredi, suppellettili e quadri con scene di caccia, poi trasferiti in vari musei e magazzini e oggi oggetto di una lenta e complessa opera di restituzione al castello. Tra ’700 e ’800 i governatori ospitarono negli appartamenti numerosi viaggiatori stranieri che seguivano la moda del Grand Tour, tra cui il francese Lenormant e l’inglese Edward Lear.